عندما نتحدث عن القصة فلابد من تذكر نهاية الجزء السابق (Hitman: Blood Money) عندما انتهي بمساعدة (Diana) للعميل 47 وقامت بتزييف موته وذلك لأنه قام بقتل مدير مكتب التحقيقات الفيدرالية السابق (Alexander Leland Cayne) الذي أنضم إلي جمعية سرية تعرف باسم (Alpha Zerox) , ومن هنا تبدأ قصة الجزء الجديد حيث لا تعرف دايانا وباقي فريق (ICA) مكان العميل 47 وتبدأ الأحداث الساخنة مع مقتل العميلة دايانا وهي تغتسل وتطلب دايانا من العميل 47 أن يقوم بحماية الفتاة (Victoria) كطلب نهائي قبل أن تفارق الحياة , ومن هنا يعتقد فريق (ICA) أن العميل 47 خائن ويرسل مجموعة من القتلة تعرف باسم القديسين (The Saints) لتقوم بقتله.